药理学

药理学是研究药物与机体间相互作用规律及其药物作用机制的一门科学，主要包括药效动力学和药代动力学两个方面。前者是阐明药物对机体的作用和作用原理,后者阐明药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程,及药物效应和血药浓度随时间消长的规律。

药理学(pharmacology)是研究药物与机体相互作用及其规律和作用机制的一门学科。药理学pharmacology主要指研究有关使用化学物质治疗疾病时引起机体机能变化机制的学问。德国人施米德贝尔（O．schmiedeberg，1838—1921）首创的实验药理学成为近代药理学的基础。药物同毒物有时也难于严密区分，药理学实际上也以毒物为研究对象，因此把药理学中特别关于医药治疗方面的应用作为药物学（原意为药饵学）与以毒物为对象的毒物学（toxicology）相区别。

药理学的学科任务是要为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。药理学的方法是实验性的，即在严格控制的条件下观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。近年来逐渐发展而设立的临床药理学是以临床病人为研究和服务对象的应用科学，其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化为实际疗效，是基础药理学的后继部分。学习药理学的主要目的是要理解药物有什么作用、作用机制及如何充分发挥其临床疗效，要理论联系实际了解药物在发挥疗效过程中的因果关系。

药理学三大任务，或者是三大范畴：

第一，药理是医学院校必修的一门课，指导临床用药。

第二，评价药物疗效以及在经济上面和其他方面有些什么不同。

第三，药理学是生命科学的重要组成部分。

这里面有两个方面：

一方面药物通常除了指导临床用药，还有工具药，进一步用于研究，对学术发展有极大的推动作用；

另一方面药物研究本身就是生命科学重要的部分。这一点我想从诺贝尔获得者的比例来讲，诺贝尔获得者在药理学或者是药物获得者占30％以上，这就说明药理学在生命科学中重要地位。比如说五十年来、九十年代等药理的发现，这些对人类都有极大的提高，同时对科学有极大的发展。

中药药理学是以中医基本理论为指导，用药理学的方法研究中药对机体各种功能的影响及其作用原理的科学。重点研究与中医理论有关的现代科学研究中药的成果，通过研究和实验了解中药药理研究的概貌。中药药理学的研究目的，主要是使医务工作者在用药时进一步认识中药防病治病的作用原理，以及产生疗效的物质基础。是中药学范畴中一个重要的组成部分。其任务主要有以下几点：

（1）通过实验研究，弄清中药的作用性质和活性强度，有助于阐明祖国医药学理论

（2）将中药理论与现代科学研究成果结合起来，有助于促进中药学的发展。

(3）用实验药理学的方法，结合中药有效成份的分离提取，为进一步研究中药的配伍应用、改良剂型、提高疗效、减少毒性，提供科学实验依据。

（4）通过实验药理学方法，发展新的有药用价值的中草药，扩大药源，老药新用。

中药发展简史及现代研究的主要成就：（1）中药发展简史及本草学主要著作中药的产生和发展，是在广大劳动人民在与自然作斗争的过程中产生和发展的。中国第一部药物学专著《神农本草经》就是劳动人民在自然斗争、生产斗争的实践中得到的药物知识的总结。其中麻黄治喘、常山抗疟、楝实驱虫、大黄泻下等，都是有价值的科学记录。

随着人类社会的发展，民间药物的应用日趋广泛。汉、晋时期，华佗、李当之、吴普等人对药物均有较大贡献。公元六世纪初，梁。陶弘景汇集当时流行的《名医别录》和本草经，整理编写了《本草经集注》，收药73O种，不仅增加了药物品种，而且按玉石、草、木、虫兽、果菜、米谷等自然来源分类，开创了本草学药品的自然分类法，一直为后世本草如《证类本草》，《本草纲目》等所效法。它还设有“诸病通用药”一栏，对于辨证用药，甚为方便。书中并对采药季节，贮藏、保管、真伪鉴别、炮制方法、制药规范及用药方法等，都做出了一系列的说明，这在药学史上起到了承前启后的作用。

公元七世纪，本草学著作已近三十种，编写体例和内容取材出现了某些重复，证治和解说也互有短长，急待整理提高。因此，唐。苏敬、李勩等二十余人编纂了《新修本草》收载药物844种，并收集了全国各地药材标本绘图，于公元654年颁布，又称《唐本草》是中国第一部由政府颁布的药典，比《纽伦药典》早877年，也可以说是世界上最早的药典，它对于国内外的影响甚大。

北宋时期，更为重视整理重校古代医籍，先后编纂了《开宝详定本草》和《开宝重定本草》。嘉祐年间，掌各种禹锡主编《嘉祐补注本草》，苏颂编绘《本草图经》，唐慎微据此两书并参考其他医方类书，汇编成大型综合的药物学书《经史证类备急本草》，受到此后历代医家的重视。宋朝先后几次由国家派人修订，续出《经史证类大观本草》、《政和新修经史证类备用本草》等，后世将上述二书统称为《证类本草》，这是一部集宋以前本草学大成的药书，保存了许多古代名著的精华，保留了早期文献的原貌，是《本草纲目》问世以前一直流行的大型本草，被作为研究本草学的范本。书中所引的古代医书有的现己失传，而从本书尚能窥其概略，所以它不但有较大的实用价值，而且还具有重要的历史文献意义。

明，刘文泰等奉命编纂《本草品汇精要》，取材简明精当，是继《新修本草》后由政府组织编写的第二部本草书。稍后，李时珍鉴于《证类本草》之后五百年间出版多种本草学著作，涌现大量实用药物，对药的功能主治又

有新的发展，加以他本人积累丰富的采药、辨药、制药和用药的实践经验、乃以《证类本草》为蓝本，参考经史百家图书近八百种；实地调查研究，鉴别真伪，编成《本草纲目》52卷，分16部，62类，收药1892种，药图1120幅。于1590年初刻于金陵。此书总结了中国十六世纪以前本草学的成就，出版后三百多年来历经多次翻刻，己有英、日、德、法、俄等译本，蜚声国内外，影响深远。

《本草纲目》问世后，清代学者从不同角度在它的基础上撰写了与其有关的本草学著作，如增补纠误的《本草纲目拾遗》，删繁就简的《本草纲自摘要》、《本草汇纂》，还有临床实用小型本草《本草备要》，《本草从新》等。特别值得提出的，是吴其澞的《植物名实图考》作者以实物为依据，精绘药图，清晰逼真，修正了古代本草图绘的错误，“长编”部分摘录了历代本草及文史杂书中的有关记载，具有很大的参考价值，普遍受到国内外学者的重视。

解放后，政府对中医药事业十分关心，先后颁布了中医政策，设立了中医药研究机构，开办了中医药院校。随着中医事业的蓬勃发展，中药的资源调查，品种鉴定，化学及药理研究，临床观察等，均积累了大量资料。中央卫生部编纂并颁布了《中华人民共和国药典》、对中药的规格、功效、主治、剂量用法及质量控制，都做了明确规定。不少中药书籍，如《中药学》、《中药鉴定学》、《中药化学》、《临床中药学》等，均从不同侧面作了初步总结。还出版了大型综合药物书，如《中药志》、《全国中草药汇编》和《中药大辞典》等，全面系统地总结了中药研究的成就，而后者还摘录了古代本草文献，是研究中药的重要参考书。

（2）近年来中药药理研究的主要成就利用现代科学方法研究中药，已有八十余载。二十年代初，中国学者首先对麻黄的成分麻黄碱、伪麻黄碱和麻黄定碱进行了系统的化学及药理研究。由于发现它的特异药理作用，其论文报告不仅震动国内，也受到国外的极大重视，并引起世界学者对麻黄碱及其他中药研究的兴趣，致使麻黄碱成为世界性的重要药物。由于当时社会动荡，战乱不安，设备简陋，人员极少，故研究缓慢，成果甚少。主要进行了一次单味药的研究，而且没有化学、药理与临床三者的协作。化学方面主要对延胡索、钩藤、麻黄、常山、防己等数十种药材进行研究。药理则主要对麻黄、黄连、常山、延胡索、仙鹤草等数十种药材进行了研究。解放后，政府对中医中药的整理研究和发展十分重视，提出继承、发扬、整理、提高中医中药的重要批示，建立了从中央到地方各省市的中医中药研究机构和各级中医医院，使中药药理和临床研究进入了一个新的阶段，研究范围从单方发展到复方，研究课题从资源调查到生药鉴定、炮制、化学、

药理直至临床，单味药品种之多及研究范围之广，诚属空前。对延胡索、粉防己、人参、黄连、葛根、川芎、丹参、三七、枳实、枳壳、灵芝、莪术、大黄、青蒿、青木香、益母草、天花粉等研究均较深入，还从抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤、解热、镇痛、强心、利尿、抗高血压、抗心律不齐等方面，进行了大量的筛选。不但对传统中药研究较多，还研究了很多草药，如穿心莲、四季青、毛冬青、矮地茶、福寿草、满山红等，并已提供临床应用，大大丰富了药物品种。综括中草药药理研究，其中部分阐明了中医药理论（如活血化瘀、扶正培本等治则），搞清了某些中药的有效成分（如延胡索乙素、青蒿素、川芎嗪等），改良了某些剂型（如感冒冲剂、生脉注射液等），发现了某些药的新用途（如枳实、青皮、鹤草芽等）。但中药的成分是复杂的，作用也是多方面的，一个成分绝不能代表一味中药，某个作用也不能概括其全部功效，故此，中药很多问题有待进一步研究。题有待进一步研究。

1、早期的经验积累

公元一世纪的《神农本草经》，收载药物365种，许多药物的作用和应用被现代医学承认。

唐代的《新修本草》，是我国第一部药典，收载药物884种。

明朝李时珍的《本草纲目》，是一科学巨著，历时27载，全书190万字、共52卷、收载药物1892种、方剂11000多条、插图1160幅。全世界广为传播，是药物发展史上的光辉一页。

2、相关学科的发展

天然药物活性成分的提取：如吗啡、奎宁、阿托品、依米丁、士的宁、可卡因等。化学、生理学的进展促成了药理学的诞生，R.Buchheim创建了药理学学科，成为全世界第一位药理学教授。|

药理学与相关学科相互渗透，彼此借鉴和促进，已衍生出许多分支学科。

临床药理学和临床药学这两个姊妹学科是60年代新崛起的学科。边缘学科之间的渗透在它们之间尤为突出，以致使医药工作者难解难分。虽同属药学范畴，但各有研究目的和重点。

一、概念

临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科。它既是药理研究中的最后综合阶段，也是药理学的一个新分支。区别于基础药理研究的主要特征是，临床药理学的研究系在人体内进行的。临床药理研究是评价新药的最重要的内容之一。（一）简史用人体作试验，虽然可追溯到很早很早，如我国封建社会就有“君有病饮药臣先尝之‘的记载。国外用人直接进行药理疗效的观察是1747年lind用柠檬桔子治疗患有坏血病船员的实例。但其正式作为一个学科提出来，则临床药理学的历史应从1947年算起，即美国的gold教授于cornell大学举办临床药理学讲座开创了临床理学的新纪元。近20年来由于化学合成业的发展，新药数量骤增。种属差异首先不支持一种药物从动物直接到临床。就是人种之间亦有差异如麻黄碱的扩瞳作用，白种人最强，黄种人次之。黑种人则几

乎没有，尤其是60年代西德反应停事件的发生，才使得临床药理研究真正受到许多国家有关行政部门和医药科学界的重视，从而确立了它在新药研究中的理要位置。（二）临床药理研究在新药评价中的主要任务

1．观测新药对人的疗效和毒副作用，研究新药在人体内转运转化规律。这种研究是在国家有关权力机构审批后才能设备先进的医院在有经验的临床药理学家指导下进行。近年来数学、物理、化学和电子技术的广泛应用，使得药效学方面的评价（生理指标如心电、脑电、呼吸等；生化指标如camppg浓度改变等）达到相微观的程度。而气相色谱，高效液相色谱，放射免疫等技术的应用，解决了过去不能解决的药物微量分析问题，最后求出一个药物体内动力参数。这样把衡量药品质量的标准和方法由人体外转到人体内。使新药的药效学和药动学评价深入了一大步。这一任务主要是通过ⅰ~ⅲ期临床研究完成。

2．对新药的疗效和毒副反应进行长期深入临床观察，这是临床药理研究的一项经常性工作。有目的、有计划、有组织的在群体病人中评价某一药物的长期疗效和不良反应是第四期临床研究的主要形式。如美国糖尿病研究组从1961年开始到1966年，能加协作12所大学共征集1027名病人来观察预防糖尿病发展过程中血管合并症，结果发现服甲磺丁脲组的病人发生心血管病死率明显高于其它用药组，于是于1969年停止使用甲磺丁脲。美国fda专门有一个药物使用经验处负责收集上市新药副反应的报告（包括各地医务人员的自发报告）。在我国多系临床医生和药师的用药体会或偶尔发现的某药不良反应的零散报道。如此有组织有目的大规模的第四期临床研究与发达国家相比尚有差距。

二、临床药理员学的临床药学的主要区别

（一）研究对象近几年来我国在这两个领域中的工作十分活跃地开展起来了。因为研究对象是人，尤其是对新药的评价均应采取谨慎的态度。

（二）临床药理学的研究范围如果纯属新药评价，则无疑是临床药理学范围。但象老药新用及中药作用机理的探讨，如利凡诺引产时其羊水中前列腺素水平的研究；雷公藤治疗类风湿性关节炎尿中17-羟皮质类固醇含量比较；老药苯妥英钠、地弋辛、庆大霉素等我国正常健康人体内药代动力学参数的测定，应该是临床药理的内容。因为是评价老药，试验无需由权力机构批准，但有的试验从报道立章看欠周密性。如对正常健康未作常规的体格检查和必要的化验检查及饮食控制的说明。

（三）临床药学范围以合理用药为中心的临床药学讨论十分热烈，内容相当广泛。如处方分析；总结合理用药；药师深入临床与医生共似用药方案；充当用药咨询；药代动力学试验等。

（四）两者区别点就药物动力学试验而言，一般认为临床药理和临床药学的主要区别是：前才主要试验对象是正常健康人，每个上市供全身用的药物都应有药代动

力学数据（国外已有数百种药物作了全面的部分的药代动力学分析，我国尚欠缺）。后者的试验对象是病人，尤其是肝肾功能不好者，被测药物主要限于少数治疗指数低及具有非线性动力学特征，在体内消除常数与剂量有关的药物。如表29-1。

临床药理和临床学的主要区别

临床药理学

评价新药（系大多数药物的统计学资料）

药效学：疗效，毒副作用，作用机理，量效关。药动学：吸收、消除速率常数分布容积，血浆半衰期，配制模型

群体健康人和病人

需要权力机构批准（主要指一、二期试验）的医院临床药学

实现用药个体化（限于少数药物质）

药动学：把握最佳疗效血药浓度                                                                                                                           药效学：观察疗效和不良反应

人体病人有条件的任何医院一般来说，临床药理学的工作大部分由临床医师完成，而临床学主要由临床药师承担（我国尚未专门培养这两方面的人才）。虽各有侧重，但都需密切配合。

三、临床药理学基地的任务

（一）负责进行新药临床药理研究卫生部的临床药理基地要积极承担某药品的临床药理研究工作，在技术上有责任指导和协助各地临床医院开展和做好新药的临床试验和验证。并负责制订临床研究计划，组织临床试验，共同和各省，自治区、直辖市卫生厅、局指定的医院完成卫生部或省、自治区、直辖市卫生厅、局批准的新药临床研究任务。在临床研究结束后写出有科学性的总结报告送研制单位并抄报卫生部及有关省、自治区、直辖市卫生厅、局。

（二）对已生产的药物进行临床再评价各临床药理基地应积极开展所承担某类药物的已上市药品的再评价工作，对疗效不确、不良反应或其它原因危害人民健康的药品按卫生部规划，结合单位实际情况进行社会调查，收集资料，结合实验研究，分析调整，做出科学结论。向卫生部及卫生厅、局提出评价意见。

（三）负责起草

各类药物的临床试验指标和评价原则各临床药理基地负责起草各类药品的临床试验及临床验证的要求、内容及观察指标，临床评价原则，使各类药品的临床研究达到规范化的要求。

（四）指导临床合理用药开展药物不良反应监测，提高药物治疗水平。

各临床基地在开展临床药理研究工作时，应积累新、老药物使用安全有效方面的经验，随时进行科学总结，开展药物不良反应流行病学及药物滥用的情况调查等任务，并有责任指导医生合理用药。

（五）对进行新药临床研究的医生进行临床药理专业知识培训北京医科大学、上海医科大学、中山医科大学三个临床培训卫生部临床基地的医生和培训各省、自治区、直辖市指定有条件进行新药临床试验医院的医生，至少每年举办一期培训班，还可分专业举办小型的培训班。其它临床药理基地也可以逐步创造条件，开办培训班当地临床药理骨干。各基地之间可进行横向联系，相互交流，逐步写出全国统一的临床药理讲义，使培训工作水平不断提高，为我国建设一支临床药理队伍而努力。

（六）开展临床药理专业咨询和信息情报交流各临床药理基地应积极开展临床药理咨询，有条件的单位应对社会开放。对治疗范围较窄的药物应在本单位开展血浓度监测，为临床治疗提供科学依据，尽一切努务确保用药安全有效。基地间应开展信息交流，是促进临床药理工作发展极为重要的手段。

（七）承担卫生部及卫生厅交办的临时任务和临时性的临床药理任务。

新药的定义：指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。新药研究过程大致可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测(post-marketingsurveillance)三个阶段。临床前研究由药化学和药理学两部分内容组成，前者包括药物制备工艺路线、理化性质及质量控制标准等，后者包括以符合《实验动物管理条例》（1998年，中华人民 共和国科技部）的实验动物为研究对象的药效学、药代动力学及毒理学研究，目的在于保证用药的安全、有效、可控。临床前药理研究是整个新药评价系统工程中不可逾越的桥梁阶段，其所获结论对新药从实验研究过渡到临床应用具有重要价值。新药的临床研究一般分为四期。Ⅰ期临床试验是在正常成年志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药人体试验的起始阶段，为后续研究提供科学依据。I期开放，20~30例，摸索剂量。Ⅱ期临床试验为随机双盲对照临床试验，目的是选定最佳临床应用方案。II期：盲法、随机，≥100对。Ⅲ期临床试验是新药批准上市前，试生产期间，扩大的多中心临床试验，目的在于对新药的有效性、安全性进行社会性考察。新药通过该期临床试验后，方能被批准生产、上市。III期：盲法、随机，≥300例。Ⅳ期临床试验是上市后在社会人群大范围内继续进行的受试新药安全性和有效性评价，在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应，该期对最终确立新药的临床价值有重要意义。IV期：开放，＞2000例。

药理学一、药物的基本作用

（一）药理作用与药理效应

1.药物作用指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性。

2.药理效应药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性。最基本的药理学效应包括兴奋和抑制。

3.药理效应的选择性即药理效应的专一性，是药物引起机体产生效应的范围。是药物分类的依据，又是临床用药时指导用药和拟定治疗剂量的依据。药物的选择性与药物本身的化学结构有关。

4.药物作用具有两重性。

（1）治疗作用：指药物所引起的符合用药目的作用。

（2）不良反应：指那些不符合药物治疗目的、并给患者带来痛苦或危害的反应。

（二）药物的治疗作用

1.定义凡符合用药目的或达到防治效果的作用称为治疗作用。

2.分类按治疗目的分为：

（1）对因治疗：针对病因治疗称为对因治疗，也称治本。用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。

（2）对症治疗：用药物改善疾病症状，但不能消除病因，称对症治疗，也称治标。用药目的在于改善症状。

（三）药物的不良反应

凡不符合药物治疗目的并给患者带来病痛或危害的反应称为不良反应。一般是可以预知的，且停药后可以自行恢复。

1.副作用药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用，一般不严重，难以避免。

2.毒性反应用药剂量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多引起的严重不良反应，一般比较严重，可以预知和可避免的。分为：

（1）急性毒性：短期内过量用药而立即发生的毒性。

（2）慢性毒性：长期用药在体内蓄积而逐渐发生的毒性。致癌、致畸胎、致突变三致反应也属于慢性毒性范畴。

3.后遗效应指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。

4.停药反应突然停药后原有疾病的加剧，亦称反跳反应。

5.变态反应（过敏反应）是药物引起的免疫病理反应。

6.特异质反应某些药物会使少数患者出现特异性的不良反应，是一种遗传性生化缺陷。

7.继发反应由于药物治疗作用引起的小良反应，又称治疗矛盾。

二、药物的量效关系

（一）剂量的概念

1.最小有效量（阈剂量或阈浓度）出现疗效所需的最小剂量。

2.治疗量指药物的常用量，是临床常用的有效剂量范围，一般为介于最小有效量和极量之间的量。

3.极量引起最大效应而不发生中毒的剂量（即 安全用药的极限）。

4.常用量比阈剂量大，比极量小的剂量。一般情况下治疗量不应超过极量。

5.最小中毒量超过极量，刚引起轻度中毒的量。

6.半数致死量（LD50）引起半数动物死亡的剂量。

（二）量效关系及量效反应曲线

1.量反应药理效应呈连续增减的量变，可用数或量的分级表示，如血压升降、平滑肌舒缩等。

（1）效价强度：药物达一定药理效应所需的剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。常用产生50％最大效应时的剂量来表示，称半数有效量（ED50）。

（2）效能：药物达最大药理效应的能力（增加浓度或剂量而效应量不再继续上升），反映药物的内在活性。

（3）药物的最大效能与效应强度含义完全不同，二者并不平行。

2.质反应药理效应表现出反应性质的变化，只能用全或无，阳性或阴性表示，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等。

（三）药物的时间一效应关系药物的效应随时间而变化的过程称为药物的时效关系。药物的经时过程分为：潜伏期、持续期、残留期。

三、药物安全性评价

1.治疗指数半数敛死量和半数有效量的比值（LD50／ED50），比值越大相对安全性越大，反之越小。该指标的药物效应及毒性反应性质不明确，这一安全指标并不可靠。

2.安全范围是ED95～TD5之间的距离，其值越大越安全。药物的安全性与药物剂量（或浓度）有关。

3.安全指数LD5／ED954.安全界限（LD1一ED99）／ED99。

四、药物的作用机制药物可通过以下方面产生药理效应：

1.改变细胞周围环境的理化性质。

2.补充机体所缺乏的各种物质。

3.影响神经递质或激素。

4.作用于特定靶点受体、酶、离子通道、载体、核酸、免疫系统和基因等。

5.非特异性作用药物作用主要与其理化性质有关，而不依赖于化学结构，并无特异性作用机制。

五、受体学说

（一）受体的概念和特性

1.受体为糖蛋白或脂蛋白，存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内，能识别周围环境中某种微量化学物质，与药物相结合并能传递信息和引起效应的细胞成分。

2.配体能与受体特异性结合的物质，分为内源性配体和外源性配体。

3.受体的特征：①饱和性；②高灵敏度；③可逆性；①高亲和性；⑤多样性。

（二）受体的类型

根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体分为四类：

1.离子通道受体。

2.G一蛋白偶联受体。

3.酪氨酸激酶受体。

4.细胞内受体。

（三）药物与受体的相互作用

根据药物的亲和力和内在活性，可将药物分为激动药与拮抗药。

1.激动药能与受体结合并激动受体而产生相应的效应，与受体有亲和力和内在活性。

（1）完全激动药：具有较强的亲和力和内在活性（α＝1）。

（2）部分激动药：与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性（α<1）。

2.拮抗药能阻断受体活性的配体，与受体有较强的亲和力，但无内在活性（α＝0）。

（1）竞争性拮抗药：能与激动药互相竞争同一受体，与受体可逆结合，量效反应曲线平行右移，斜率和高度（Emax）不变。

（2）非竞争性拮抗药：不与激动药互相竞争同一受体，或与受体不可逆结合，量效反应曲线右移，斜率降低，高度（Emax）压低。

（四）药物与受体相互作用后的信号转导第二信使：配体作用于受体后，可诱导产生一些细胞内的化学物质，可作为细胞内信号的传递物质，将信号进一步传递至下游的信号转导蛋白，故称之为第二信使。

现已确定的第二信使包括：环磷腺苷（cAMP）、环磷鸟苷（cGMP）、磷酸肌醇（IP3）、甘油二酯（DG）和钙离子。

药物代谢动力学

药物代谢动力学，简称为药动学，研究药物体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物在体内虽然不一定集中分布于靶器官，但在分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓度成比例。医生可以利用药动学规律科学地计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效的强弱久暂。这样可以单凭经验处方取得较好的临床疗效。

少数与正常代谢物相似的药物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠细胞中的载体主动转运(activetransport)而吸收的，这一主动转运机制对药物在体内分布及肾排泄关系比较密切。易化扩散(facilitateddiffusion)是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度较快。固体药物不能吸收，片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解(disintegration)、溶解(dissolution)后才可能被吸收。

生物转化的第二步反应是结合。多数经过氧化反应的药物再经肝微粒体的葡萄糖醛酸转移酶作用与葡萄糖醛酸结合。有些药物还能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。这些结合反应都需要供体参加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供体。

药理学(pharmacology)是研究药物的学科之一，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。药理学研究药物与机体(包括病原体)相互作用的规律及其原理。药物(drug)是指用以防治及诊断疾病的物质，在理论上说，凡能影响机体器官生理功能及(或)细胞代谢活动的化学物质都属于药物范畴，也包括避孕药及保健药。药理学一方面研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，另一方面研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理，前者称为药物效应动力学(pharmacodynamics)，简称药效学；后者称为药物代谢动力学(pharmacokinetics) ，简称药动学。可见药理学研究的主要对象是机体，属于广义的生理科学范畴。它与主要研究药物本身的药学科学，如生药学、药物化学、药剂学、制药学等学科有明显的区别。药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础，为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科。

远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。以后在宗教迷信与邪恶斗争及封建君王寻求享乐与长寿中药物也有所发展。但更多的是将民间医药实践经验的累积和流传集成本草，这在我国及埃及、希腊、印度等均有记载，例如在公元一世纪前后我国的《神农本草经》及埃及的《埃伯斯医药籍》(Ebers’Papyrus)等。明朝李时珍的《本草纲目》(1596)在药物发展史上有巨大贡献，是我国传统医学的经典著作，全书共52卷，约190万字，收载药物1892种，插图1160帧，药方11000余条，是现今研究中药的必读书籍，在国际上有七种文字译本流传。在西欧文艺复兴时期(十四世纪开始)后，人们的思维开始摆脱宗教束缚，认为事各有因，只要客观观察都可以认识。瑞士医生Paracelsus(1493-1541)批判了古希腊医生Galen恶液质唯心学说，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。后来英国解剖学家W.Harvey (1578-1657)发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。人们生活水平提高要求更多更好的新药，药物科学的发展为新药开发提供了理论基础和技术条件，市场经济竞争也促进了新药快速发展。美国食品与药物管理局(FDA)近十年来每年批准上市的新药都在20种以上。我国近年来引进新药品种很多，但需要加快创新。新药开发是一个非常严格而复杂的过程，各药虽然不尽相同，药理研究却是必不可少的关键步骤。临床有效的药物都具有相应的药理效应，但具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物。例如抗高血压药都能降低血压，但降压药并不都是抗高血压药，更不一定是能减少并发症、延长寿命的好药。因此新药开发研究必须有一个逐步选择与淘汰的过程。为了确保药物对病人的疗效和安全，新药开发不仅需要可靠的科学实验结果，各国政府还对新药生产上市的审批与管理制定了法规，对人民健康及工商业经济权益予以法律保障。 新药来源包括天然产物、半合成及全合成化学物质。过去选药主要方法是依靠实践经验，现在可以根据有效药物的植物分类学找寻近亲品种进行筛选或从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品，然后进行药理筛选。近年来对于机体内在抗病物质(蛋白成分)利用DNA基因重组技术，即将DNA的特异基因区段分离并植入能够迅速生长的细菌或酵母细胞，以获得大量所需蛋白药物。此外，还可对现有药物进行化学结构改造(半合成)或改变剂型，也可获得疗效更好，毒性更小或应用更方便的药物。

新药研究过程大致可分三步，即临床前研究、临床研究和售后调研。临床前研究包括用动物进行的系统药理研究及急慢性毒性观察。对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前还需要测定该药物在动物体内的吸收、分布及消除消除过程。临床前研究是要弄清新药的作用以及可能发生的毒性反应。在经过药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验。目的在于保证用药安全。 临床研究首先在10～30例正常成年志愿者观察新药耐受性，找出安全剂量。再选择有特异指征的病人按随机分组、设立已知有效药物及空白安慰剂双重对照(对急重病人不得采用有损病人健康的空白对照)，并尽量采用双盲法(病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品)观察，然后进行治疗结果统计分析，客观地判断疗效。与其同时还需进行血药浓度监测计算药动学数据(详见三章)。受试病例数一般不应少于300例，先在一个医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中心合作研究。对那些需要长期用药的新药，应有50～100例病人累积用药半年至一年的观察记录。由此制定适应证、禁忌证、剂量疗程及说明可能发生的不良反应后，再经过药政部门的审批才能生产上市。

售后调研(postmarketing surveillance)是指新药问市后进行的社会性考查与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效(包括无效病例)。药物只能依靠广大用药者(医生及病人)才能作出正确的历史性评。

小儿安	盐酸左西替利嗪	朱砂安神丸
重感灵片	盐酸甲氧氯普胺	消渴清颗粒
三金片	头孢地嗪钠	施法迪
十二脂肠溃疡	万应茶	明目地黄丸

药理学是基础医学与临床医学，医学与药学之间的桥梁学科。在药理学科学的理论指导下进行临床实践，在实验研究的基础上丰富药理学理论。药物的研究和应用除了要尊重科学规律，还要依照法律、法规和相关指导原则的规定，以保障人们的生命健康。

药理学研究的内容包括：

1、药物效应动力学（pharmacodynamics）:简称药效学。研究药物对机体的作用，包括药物的作用和效应、作用机制及临床应用等。

2、药物代谢动力学（pharmacokinetics）:简称药动学。研究药物在机体的作用下所发生的变化及其规律，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，特别是血药浓度随时间变化的规律、影响药物疗效的因素等。

新药是指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。我国《药品管理法》中规定：新药是指我国未生产过的药品；已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦属新药范围。

新药的研究与开发是一项科技含量高、投资多、周期长、风险大、效益高的系统工程。也是非常严格而复杂的过程，且各药不尽相同，因而药理学研究是必不可少的关键步骤。不断发现和提供安全、高效、适应疾病谱及质量可控的新药，对于保护人民健康，发展国民经济具有重要的意义。

新药从发现到生产直至临床应用，一般要经历创新阶段和和开发阶段。在创新阶段要制定合成或分离提纯产物的有效成分，并在病理模型上进行筛选，从而发现有开发价值的化合物，即先导化合物。再研究先导化合物的构效关系，按国家关于新药审批办法的有关规定进行工艺学研究、制剂研究、质量控制、药效学评价、安全性评价、临床药理研究等。

新药可通过实践经验或理论指导下合成、筛选而发现。新药的研究过程大致可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测（post-marketing surveillance）。临床前研究主要是药物化学研究和药理学研究，前者包括药物制备工艺路线、理化性质及质量控制标准等，后者则是以符合《实验动物管理条例》的实验动物为研究对象，进行药效学、药动学及毒理学研究。临床研究分为四期：

Ⅰ期临床试验是在20至30例正常成年志愿者身上进行的初步药理学及人体安全性试验，是新药人体试验的起始阶段，为后续研究提供科学依据。

Ⅱ期临床试验为随机双盲对照试验，观察病例不少于100例，主要是对新药的有效性、安全性做出初步评价，并推荐临床给药剂量。

Ⅲ期临床试验是在新药批准上市前、试生产期间，扩大的多中心临床试验，观察例数不少于300例，对新药的有效性和安全性进行社会考察；新药通过临床试验后，方能被批准生产、上市。

Ⅳ期临床试验是在药品上市后，在社会人群较大范围内继续进行的新药安全性和有效性评价，是在长期广泛使用的条件下考察疗效和不良反应，也称为售后调研。该期对最终确定新药的临床价值有重要意义。

目前研发领域又提出0期临床试验的概念。0期临床试验是一种限于传统的Ⅰ期临床试验开展的研究，旨在评价受试药物的药效动力学和药代动力学特征。特点是：小剂量、短周期、少量受试者、不以药物疗效评价为目的，其目的是对作用于靶点指标和（或）生物标记物的抗肿瘤候选药物的药效学和药动学进行评价。

贝尔法斯特女王大学布里斯托大学

邓迪大学

帝国理工学院

杜伦大学

华威大学

卡迪夫大学

堪培拉大学

肯特大学

雷丁大学